2018年9月HIV研究亮点进展

2018-10-08 来源:生物谷   关键字:防艾 艾滋

2018年9月HIV研究亮点进展

  2018年9月HIV研究亮点进展

  生物谷BIOON 2018年9月30日讯:人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

  自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,据估计,2017年,全世界有3690万人感染上HIV,其中仅59%的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法(ART)治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

  即将过去的9月份,有哪些重大的HIV研究或发现呢?生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻,供大家阅读。

  1. Nature:组合使用两种强效的抗体可在数月内抑制人体内的HIV

  抗HIV药物已阻止了数百万人因患上艾滋病(AIDS)而过早死亡,但是HIV感染者必须每天服用这些药物,而且是终生服用。如今,一项针对少数人的临床研究首次表明输注两种强效的抗HIV抗体能在数个月之内完全抑制HIV。如果这些研究结果在更大规模的研究中得到验证的话,那么它们就可能简化对那些难以每天服用药物的HIV感染者的治疗,降低耐药性出现的风险,甚至有助于降低HIV传播率。

  美国洛克菲勒大学免疫学家Michel Nussenzweig及其同事们选择了两种抗体:3BNC117和10-1074,这两种抗体的功效都比之前测试的一种抗体更强,并且能“中和”更广泛的HIV变异体。这些所谓的广泛中和抗体自然地出现在一些多年来一直遭受不受控制的HIV感染的患者体内,不过在此过程中,这些抗体几乎不会控制这种病毒感染。在这项临床试验中,11名通过服用抗逆转录病毒药物(ARV)成功抑制了体内HIV感染随后停止服用这种药物的患者接受三次这两种抗体输注。相关研究结果发表在2018年9月27日的《Nature》期刊上,论文标题为“Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression”。

  在这11名停止服用ARV药物的人中,有9人在平均15周内将这种病毒抑制到标准测试中的检测水平以下,在此之后,HIV水平发生了反弹。分析结果表明最HIV水平最早发生反弹的两个人在这项临床试验开始时具有抵抗这两种抗体的HIV变体。令人关注的是,有两名参与者在停止服用ARV药物一年后,仍然没有发生HIV水平反弹。

  2. Nat Med:临床试验表明输注两种强效的抗体可在数月内抑制人体中的HIV

  抗HIV药物已阻止了数百万人因患上艾滋病(AIDS)而过早死亡,但是HIV感染者必须每天服用这些药物,而且是终生服用。如今,一项针对少数人的临床研究首次表明输注两种强效的抗HIV抗体能在数个月之内完全抑制HIV。如果这些研究结果在更大规模的研究中得到验证的话,那么它们就可能简化对那些难以每天服用药物的HIV感染者的治疗,降低耐药性出现的风险,甚至有助于降低HIV传播率。

  美国洛克菲勒大学免疫学家Michel Nussenzweig及其同事们选择了两种抗体:3BNC117和10-1074,这两种抗体的功效都比之前测试的一种抗体更强,并且能“中和”更广泛的HIV变异体。这些所谓的广泛中和抗体自然地出现在一些多年来一直遭受不受控制的HIV感染的患者体内,不过在此过程中,这些抗体几乎不会控制这种病毒感染。在这项临床试验中,7名未接受抗逆转录病毒药物(ARV)治疗因而在临床试验开始时具有相对较高的HIV水平的患者接受三次这两种抗体输注。相关研究结果于2018年9月26日在线发表在《Nature Medicine》期刊上,论文标题为“Safety and antiviral activity of combination HIV-1 broadly neutralizing antibodies in viremic individuals”。

  这两种抗体在临床试验开始时具有高水平HIV的人体中表现不佳,但是在这7名参与者中,有4人在大约3个月的时间内确实成功地抑制了HIV。那些从一开始就对这些抗体输注没有作出反应的人携带着躲避这两种抗体的HIV。Nussenzweig说:“最终,这可能并不适合所有人,而且它是非常昂贵的。但是如果你想到癌症,那么我们在利用免疫疗法治疗它方面取得了重大突破。对HIV而言,还无法做到这一点。”

  3. EBioMedicine:利用电穿孔递送合成DNA可提高eCD4-Ig免疫粘附素在体内的抗HIV效力

  在一项新的研究中,来自美国费城威斯达研究所的研究人员利用合成DNA技术设计出一种新的eCD4-Ig抗HIV药物,并且增加它在体内的效力,从而提供一种简单的策略来构建针对传染性病原体的复杂治疗药物,对药物递送产生多种影响。这一重要进展发表在2018年9月的《EBioMedicine》期刊上,论文标题为“Synthetic DNA delivery by electroporation promotes robust in vivo sulfation of broadly neutralizing anti-HIV immunoadhesin eCD4-Ig”。

  利用电穿孔递送合成DNA(DNA/EP)包括将小的受控的定向电流施加到皮肤或肌肉中,从而促进DNA分子的最佳摄取和DNA编码的蛋白的局部产生。通过使用这种技术,Weiner及其同事们能实现稳健和长期的体内表达。单次注射这种合成DNA制剂可在数月的时间内在小鼠模型中产生功能性的eCD4-Ig。

  之前的研究已表明免疫粘附素的特殊修饰,即硫酸化(sulfation),有利于它们结合到HIV包膜上。因此,让执行这种修饰的TPST2酶的共表达对增强所产生的eCD4-Ig的抗HIV效力是必需的。Weiner团队证明了这种合成DNA编码TPST2酶的能力以及将所产生的TPST2引导到产生eCD4-Ig分子的细胞区室中的指令。这种联合递送导致产生表现出增强效力的硫酸化的eCD4-Ig免疫粘附素的产生。

  4. PNAS:新方法可追踪潜伏HIV毒株在人体内的进化历史

  在一项新的研究中,加拿大研究人员开发出一种的新方法来确定“潜伏的”(hibernating, 也译作休眠的) HIV毒株存在的时间,这有望加快有关HIV治愈方面的研究。他们证实潜伏的HIV毒株能在体内持续存在几十年的时间。相关研究结果发表在2018年9月18日的《PNAS》期刊上,论文标题为“Phylogenetic approach to recover integration dates of latent HIV sequences within-host”。

  论文通信作者Zabrina Brumme博士说:“如果不能鉴定出潜伏的HIV,那么就不能治愈它。这项研究为寻求HIV治愈方法进一步提供了至关重要的线索,这有助于最终彻底根除在HIV患者体内基本上保持潜伏状态但会在几年后重新激活的HIV毒株。我们的研究证实潜伏的HIV病毒库是遗传多样性的,而且能含有可追溯至刚开始传播时的HIV毒株。”

  论文第一作者Brad Jones说:“通过利用一种被称作分子系统发生学(molecular phylogenetics)的技术构建出HIV的谱系树,我们能重建HIV在人体内的进化历史。本质上,我们构建出一台高度校准的‘时间机器’,让我们能知道每种潜伏的HIV毒株最初出现在人体中的特定时间。”

  5. Cell:科学家发现天然杀伤细胞可以调节抗HIV抗体的生成

  在开发疫苗刺激免疫反应以防止HIV感染的过程中,研究人员一直都聚焦于寻找或者产生一种特殊的可以中和病毒的抗体。这些广泛中和性抗体(bnAbs)在大约50%的感染HIV的病人体内最终都会产生,但是它们产生的时间太晚以至于无法有效抵抗HIV,因为它们产生时HIV已经反复突变并已经插入到病人的基因组中了。

  如果找到一种方法使人在HIV感染之前就产生bnAbs,那么它们就可以抑制遇到的HIV,而近日来自杜克人类疫苗研究所的研究人员就成功地找到了一个重要的蛋白质,它在产生了bnAbs的人体内高度活跃。这个蛋白质叫做RAB11FIP5,涉及天然杀伤性细胞的分布和功能的改变,而天然杀伤细胞是病毒感染过程中最早产生响应的免疫细胞。天然杀伤细胞还在自身免疫疾病中扮演重要角色。

  Haynes和他的同事设计了实验分析可以产生bnAbs的HIV感染者和非感染者的分子差异。他们分析了239名感染者,发现他们几乎都是两个极端——一半的人bnAbs含量极高,而另一半则极低。研究人员使用了RNA测序去确定与抗体产生相关的分子的差异,结果发现RAB11FIP5基因表达存在显著差异。

  “这些数据表明天然杀伤细胞调节着bnAbs的产生,而Rab11是HIV抗体反应的一个调节因子,”文章作者Todd Bradley说道,“这是一个新的信号通路,我们希望可以在注射疫苗的过程中通过调节这个通路以产生更好的HIV抗体反应。”

  6. Cell子刊:I期临床试验表明HIV免疫疗法是安全的和耐受性良好的

  来自I期临床试验的初步结果证实了一种涉及T细胞体外增殖和随后将它们灌注到HIV感染者体内的细胞疗法的安全性和耐受性。相关研究结果于2018年9月21日在线发表在《Molecular Therapy》期刊上,论文标题为“HIV-Specific, Ex Vivo Expanded T Cell Therapy: Feasibility, Safety, and Efficacy in ART-Suppressed HIV-Infected Individuals”。论文通信作者为美国北卡罗来纳大学教堂山分校的David Margolis和美国国家儿童健康系统的Catherine Bollard。

  一种利用T细胞反应抵抗HIV感染的安全方法是过继性细胞疗法。这种方法涉及从患者体内收集T细胞,在实验室中培养它们以增加它们的数量,随后将它们灌注到患者体内来协助免疫系统抵抗疾病。由于多种因素,早期的治疗HIV感染的过继性T细胞疗法具有有限的疗效。自从这些早期的尝试开展以来,过继性T细胞治疗领域取得了重大进展(主要是在肿瘤学方面),这有助于克服早期的T细胞治疗方法在HIV治疗时遇到的一些困难。通过这些复杂的增殖方法产生的T细胞是安全的、耐受性良好的和非常有效的。

  在这项小型概念验证研究中,Margolis、Bollard及其合作者培养出体外增殖的HIV特异性T细胞(ex vivo expanded HIV-specific T cell, HXTC)。他们的长期目标是使用HXTC作为清除持续性HIV感染策略的一部分。这些研究人员在2周内对6名已通过ART治疗后病毒载量下降不可检测到的水平的HIV感染者进行了两次HXTC输注。

  这6名HIV感染者对这种治疗耐受性良好,并且几乎没有不良事件产生。此外,两名HIV感染者在这两次HXTC输注后表现出可检测到的T细胞介导的抗病毒活性增加,不过这种轻度至中度影响的临床意义尚不清楚。当整体评估这6名HIV感染者时,这些研究人员并未发现HIV特异性免疫反应的幅度在总体上得到增强。这可能是由于两次HXTC输注的剂量较低以及缺乏促进T细胞体内增殖的策略。

  7. Nature:特殊抗体或能帮助开发出广谱高效性的HIV疫苗

  大约1%感染HIV的个体机体中会产生阻止大多数病毒毒株的特殊抗体,这些广泛作用的抗体或许为科学家们开发有效的HIV疫苗提供了关键。近日,一项刊登在国际杂志《Nature》上的研究报告中,来自苏黎世大学的科学家们通过研究发现,HIV的基因组或许是决定抗体产生的关键性决定因素。

  这些年来研究人员一直在搜寻这些关键因子,目前他们已经鉴别出了多个因子,比如,病毒载量和病毒多样性、个体感染的持续时间、以及受影响个体的种族都会影响患者机体的免疫反应。研究者Huldrych Gunthard表示,这项研究中我们通过研究发现了另外一种因素,即HIV的基因组。

  文章中,研究人员对大约4500名HIV感染者的血液样本和相关数据进行分析,这些样本来自于瑞士HIV队列研究和苏黎世HIV初级感染研究中。最终研究人员发现了303组潜在的传播对(transmission pairs),即一对患者机体中拥有类似的病毒基因组RNA信息,这也就表明,这两名患者可能感染了同一病毒株。

  研究者Alexandra Trkola表示,能抵御HIV的特殊抗体能结合病毒表面的包膜蛋白,这些包膜蛋白根据病毒种类和亚型的不同而不同。研究人员仔细检查了病毒基因组非常相似的多对患者,同时还分析了患者机体中所产生的广谱中和性抗体的活性,结果发现,一种特殊的包膜蛋白或许会诱发这些有效的防御机制。

  (来源:生物谷)

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